摘要：不孕症是1种低生育力状态，严重危害育龄期女性的生殖健康，指1对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠。广义的不孕症包括不能妊娠和不能获得活产两个方面，本指南仅包括不能妊娠的相关内容。本指南是由中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组参考WHO、美国生殖医学学会（ASRM）、英国国家卫生和临床医疗优选研究所（NICE）的相关指南，并结合我国临床实践现状，经全国各级医疗机构专家函审最终制定，适用于全国各级各类医疗机构妇产科及男科执业医师对不孕症的诊断。
不孕症是1种低生育力状态，指1对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠。其中，临床妊娠是指有妊娠的临床征象，并经超声检查证实存在1个或以上妊娠囊［1］。异常的临床妊娠包括异位妊娠（包括子宫颈妊娠和瘢痕子宫妊娠）、胚胎停止发育、早期和晚期流产、死胎、早产、过期妊娠、死产，但不包括生化妊娠。
广义的不孕症包括不能妊娠和不能获得活产两个方面，本指南仅包括不能妊娠的相关内容。本指南是由中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组起草，经全国90余位各级医疗机构专家函审最终制定，适用于全国各级各类医疗机构妇产科及男科执业医师对不孕症的诊断。本指南中涉及的单病种的诊断参见相应的诊断标准［如多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断参见中华人民共和国卫生行业标准［2］］。
病因分类
不孕症根据女方、男方既往有无与配偶的临床妊娠史可分为原发性和继发性不孕症；根据病因，又可分为女性因素不孕症、男性因素不孕症和原因不明不孕症。
一女性因素不孕症
女性因素不孕症病因主要包括排卵障碍和盆腔因素两方面，通过影响卵母细胞的生成、发育、排出、运送、受精，或胚胎的早期发育、着床等过程，进
而导致不孕。
（一）排卵障碍
常见的原因有：
1. 下丘脑性闭经或月经失调，包括：（1）进食障碍性闭经；（2）过度肥胖和消瘦、过度运动；（3）特发性低促性腺激素性低性激素性闭经；（4）Kallmann综合征、药物因素等。
2. 垂体性闭经或月经失调，包括特发性高催乳素血症、垂体腺瘤、Sheehan综合征、空碟鞍综合征等。
3. 卵巢性闭经或月经失调，包括：（1）早发性卵巢功能不全，由染色体和基因缺陷的遗传因素、自身免疫性疾病、手术和放化疗导致的医源性因素等；（2）多囊卵巢综合征，表现为稀发排卵或月经稀发、临床和（或）生化高雄激素血症、代谢紊乱等临床特征；（3）Turner综合征，为45，X及嵌合型染色体异常；（4）先天性性腺发育不全；（5）功能性卵巢肿瘤，异常分泌雄激素和雌激素的内分泌性肿瘤。
4. 其他内分泌疾病，包括先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征、肾上腺皮质功能减退症、甲状腺功能减退等。
（二）盆腔因素
主要是指：
1. 先天性生殖系统畸形：包括苗勒管发育不全等。
2. 子宫颈因素：包括子宫颈机能不全、其他子宫颈病变等。
3. 子宫体病变：包括子宫内膜病变、子宫肿瘤、宫腔粘连等。
4. 输卵管及其周围病变：包括输卵管梗阻、输卵管周围粘连、输卵管积水、盆腔粘连等。
5. 子宫内膜异位症。
二男性因素不孕症
男性因素不孕症主要是由于男性性功能障碍和（或）精液异常所致，后者包括无精子症、少或弱精子症、畸形精子症、单纯性精浆异常。
（一）无精子症
2~3次精液高速离心后沉淀物显微镜检查均未见精子，称无精子症。主要分为两类：原发性无精子症（生精功能障碍性无精子症）和梗阻性无精子症。
（二）少或弱精子症
连续2~3次的标准精液分析，精子数量或活动力低于参考值下限，为少或弱精子症。根据表现可分为少精子症、弱精子症、少弱精子症和隐匿精子症。隐匿精子症指精液常规检查（使用新鲜标本）未发现精子，但离心后沉淀物检查中可发现精子。
（三）畸形精子症
指正常形态精子的百分率低于参考值下限，推荐使用改良巴氏染色法行精子形态染色。
（四）单纯性精浆异常
表现为精液中精子浓度、活动力、总数和形态正常，但精浆的物理性状、生化性质、细菌内容物异常，多为特发性的，但是与不育的发生缺少足够的证据。
常见的导致精液异常的原因有先天性异常、全身性因素、生殖系统病变以及其他因素［3］。
1. 先天性异常：主要是指先天性发育畸形及遗传性疾病。前者常见的有隐睾或睾丸下降不全、先天性输精管精囊缺如、先天性睾丸发育障碍和高促性腺激素性性腺功能减退；后者主要包括染色体核型异常、Y染色体微缺失、克氏症及嵌合型、唯支持细胞综合征、雄激素受体基因突变和纤毛不动综合征等。
2. 全身性因素：包括疾病相关的常见的内分泌异常，有特发性低促性腺激素性性腺功能减退、Kallmann综合征、高催乳素血症等。免疫性不育目前临床上无明确的诊断标准。其他可能的原因还包括吸烟、过度饮酒、吸毒、环境因素和近期内高热。
3. 生殖系统病变：主要包括：（1）性交功能障碍和（或）射精功能障碍，如器质性和（或）心理性原因引起勃起不能或不充分、性交频率不足、不射精和逆行射精；（2）继发性睾丸损伤，或医源性损伤；（3）伴有精液参数异常的精索静脉曲张；（4）男性附属性腺感染，临床常合并附睾炎、前列腺炎、精囊炎等。
三原因不明不孕症
原因不明不孕症是1种生育力低下的状态，可能的病因包括隐性子宫输卵管因素、潜在的卵母细胞或精子异常、受精障碍、胚胎发育阻滞、反复胚胎种植失败、免疫性因素等，但应用目前的检查手段无法确定。
诊断依据
不孕症的各种病因可能同时存在，因此，应根据特定的病史、体格检查、辅助检查结果明确诊断。
一女性因素不孕症
（一）病史采集
主要针对月经情况及相关的影响因素、婚育史、可能影响输卵管通畅度和盆腔环境的高危因素进行询问，初步判断是否存在排卵障碍或盆腔因素可能。
（二）体格检查
体格检查包括全身检查和妇科检查。
1. 全身检查：主要是指体格发育及营养状况，如身高、体重、体脂分布特征、嗅觉、第二性征、有无甲状腺肿大、皮肤改变等。
2. 妇科双合诊或三合诊检查：应明确外阴发育、阴毛分布、阴蒂大小、阴道有无异常分泌物；子宫颈是否光滑，有无异常分泌物；子宫位置、大小、形状、质地、活动度；附件区有无增厚、包块和压痛；直肠子宫陷凹及宫骶韧带处有无结节和触痛；下腹有无包块、压痛和反跳痛。
（三）辅助检查
辅助检查需根据病史和体格检查的线索提示进行选择，包括盆腔超声检查、激素检测、输卵管通畅度检查和其他检查。
1. 盆腔超声检查：应作为女性因素不孕症患者的常规检查，推荐使用经阴道超声［4］。检查内容包括：
（1）子宫位置、大小、形态、子宫肌层的结构、子宫内膜的厚度和分型：①子宫形态或结构异常，提示子宫畸形和发育异常的可能。②子宫壁的占位提示子宫肌瘤或子宫腺肌瘤的可能；占位的大小及与子宫腔的关系，子宫内膜线是否变形或移位，必要时可进行三维超声、MRI或宫腔镜检查。③子宫内膜形态异常或占位提示宫腔粘连、子宫内膜瘢痕化、子宫内膜息肉或黏膜下子宫肌瘤的可能。子宫内膜随卵泡的发育逐渐增厚，在成熟卵泡阶段厚度可达到9 mm。卵泡期的子宫内膜“三线征”清晰，为A型；排卵期的子宫内膜回声增强，“三线”依稀可见，为B型；黄体期的子宫内膜呈高回声征象，为C型。
（2）卵巢基础状态的评估：①测量卵巢的体积、双侧卵巢内直径2~9 mm的窦卵泡计数、优势卵泡的直径。正常双侧卵巢内直径2~9 mm的窦卵泡总数≥9个且单侧均<12个；1侧或双侧卵巢窦卵泡数≥12个为多囊卵巢的征象；双侧卵巢窦卵泡总数少于5~7个为卵巢功能减退征象，需要复查并结合其他指标综合判断。②确认卵巢内是否存在异常回声，如存在则需报告其性质、大小、与邻近器官的关系。泥沙样囊液回声提示子宫内膜异位囊肿可能；持续存在或增大的囊性或实性包块提示卵巢肿瘤可能；继发于促排卵周期的包块，需要与卵泡囊肿或黄体鉴别。
（3）超声排卵监测：动态监测卵泡发育及排卵情况，并同时进行子宫内膜的动态监测。
（4）卵巢外有无异常回声及其性质、形状、大小：卵巢外的腊肠状或串珠状不规则无回声区、内部可见不完全分隔带状强回声提示输卵管积水可能。盆腔积液或包裹性积液提示盆腔粘连可能。此外，还需鉴别输卵管卵巢囊肿、盆腔输卵管脓肿。
2. 激素检测：包括血FSH、LH、催乳素、雌二醇、睾酮、孕酮和促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH），各指标的临床意义不同。
（1）基础FSH 水平反映了卵巢的窦卵泡储备，>12 U/L提示卵巢功能减退，≥25 U/L提示卵巢功能不全，≥40 U/L提示卵巢功能衰竭，<5 U/L提示血值较低。
（2）基础LH水平随卵巢功能减退而逐渐升高；LH/FSH比值≥2提示PCOS的可能。
（3）基础雌二醇水平一般不高于292.8 pmol/L（即80 pg/ml），升高提示卵巢功能减退可能。卵泡期雌二醇水平随卵泡的生长逐渐升高，卵泡成熟时可达每个卵泡1 098 pmol/L（即300 pg/ml）。
（4）如果FSH、LH、雌二醇3种激素的基础水平均偏低，提示低促性腺激素性排卵障碍；如果FSH和LH水平升高，伴雌二醇水平下降，提示高促性腺激素性排卵障碍或卵巢功能减退。
（5）催乳素水平升高时需要排除干扰因素后复查，必要时行垂体CT或MRI检查排除垂体腺瘤。高催乳素血症伴有月经周期紊乱、闭经、卵泡发育异常、黄体功能不足时，可考虑为不孕症的原因。
（6）睾酮水平超过医疗机构自己实验室正常值上限的2.0~2.5倍，提示卵巢或肾上腺存在分泌雄激素的肿瘤可能。
（7）黄体期孕酮>9.51 nmol/L（即3 ng/ml）提示近期有排卵；黄体中期的孕酮水平可反映黄体功能［一般高于31.7 nmol/L（即10 ng/ml）］，但准确的阈值难以确定。
（8）月经周期中期尿LH水平激增间接预示排卵的发生，可动态监测，排卵多出现在LH峰后1~2 d。
除上述经典的内分泌指标外，抗苗勒管激素（anti‐Müllerian hormone，AMH）开始逐渐广泛应用于评价卵巢储备，其水平在月经周期的各时期相对稳定，与基础窦卵泡计数有很强的相关性，但由于个体差异较大，目前并没有公认的诊断界值或参考值范围。此外，还需注意应用外源性激素（如口服避孕药、促性腺激素释放激素）、肥胖、低促性腺激素性性腺功能减退可能会影响AMH的检测结果。
3. 输卵管通畅度检查：推荐使用子宫输卵管X线造影作为输卵管通畅度的一线筛查，三维实时超声子宫输卵管造影在一定条件下可以作为诊断依据。造影应在月经、短效口服避孕药使用周期或无排卵周期，阴道流血干净后3~7 d进行，检查前夫妻避免性生活并排除生殖系统炎症。检查时注意观察宫腔形态，输卵管走行、形态、位置，以及盆腔内造影剂的弥散情况。子宫输卵管造影可以提示宫腔形态异常，如宫腔粘连、宫腔占位和子宫畸形等。输卵管走行僵直、显影中断、造影剂在输卵管内积聚或盆腔弥散欠佳，提示输卵管通畅度异常、梗阻和盆腔粘连的可能；造影剂在输卵管远端膨大积聚提示输卵管积水可能。但需注意子宫输卵管造影属于侵入性操作，因而并不是首选检查，其适于基于男性精液常规分析、盆腔双合诊、排卵监测或治疗性诊断未能明确不孕症病因时的诊断，或拟行人工授精的不孕症患者。
4. 其他检查：
（1）基础体温测定：基础体温测定可作为年轻、试孕阶段、月经失调的女性因素不孕症患者初步的自测方法，可配合其他排卵监测方法同时进行，不能单独作为本周期排卵预测的方法。
（2）腹腔镜或宫腔镜检查：腹腔镜不作为常规检查，主要适用于有阳性体征而影像学检查无法确定病因，或有其他适应证，或为确立原因不明不孕症诊断的患者。宫腔镜也不属于常规检查，而是用于影像学检查疑似或提示宫腔异常者以进一步明确诊断，可与治疗同时进行。检查应在月经、短效口服避孕药使用周期或无排卵周期，阴道流血干净后3~7 d进行。
（3）其他影像学检查：其他影像学检查是指CT或MRI检查，适用于病史、体格检查和（或）基本辅助检查提示肿瘤或占位性病变等异常的患者，以明确诊断。
一男性因素不孕症
（一）病史采集
男性病史的重点采集内容主要关注性生活情况、婚育史、是否存在可能影响生育能力的全身性疾病、专科疾病或其他危险因素。
（二）体格检查
男方体格检查也包含全身检查和生殖系统专科检查两方面。
1. 体格发育及营养状况：包括身高、体重、血压、躯干肢体比例、嗅觉、第二性征（喉结、体毛分布、有无男性乳房女性化等）。
2. 生殖系统检查：明确有无包茎或包皮过长；有无尿道下裂、严重阴茎弯曲、瘢痕、硬化斑块、赘生物、溃疡或尿道分泌物；睾丸形状、体积和质地，有无下降不全、异位或回缩；附睾能否触及，有无囊肿、结节及压痛；输精管能否触及，有无中断、增粗、结节及触痛；有无阴囊肿块；有无精索静脉曲张及分级；腹股沟区有无疝、瘢痕或淋巴结肿大；前列腺大小、质地是否均匀、有无结节和压痛；精囊能否触及、有无压痛。
（三）辅助检查
1. 精液分析：精液分析应作为男性患者的常规检查，需行2~3次精液分析，以获取基线数据。检查时间为禁欲2~7 d，每次检查的禁欲时间尽可能恒定。男性的精液性状需要与临床指标结合起来加以分析、理解；无论对于个体或是人群，精液的性状变化较大；因此，其检查结果并不是决定夫妇能否生育的唯一因素，这一参考值范围也只是对男性的生育状态提供参考性指导［5］。低于参考值范围下限的男性并非是绝对不育的［5］。另外，精液质量还存在地区性差异和实验室间的差异，因此，各个实验室应制定自己的参考值范围。（参见文后附表3、附表4）
对于少精子症患者根据精子浓度进行分度，（1）轻中度少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度在5×106/ml~<15×106/ml之间；（2）严重少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度在1×106/ml~<5×106/ml之间；（3）极严重少精子症：连续2~3次标准的精液分析，精子浓度<1×106/ml；（4）隐匿精子症：新鲜标本中未观察到精子，但离心后沉淀物检查中可发现精子。
2. 激素检测：血清激素检测不是必须项目，如存在以下情况需要测定相关的生殖激素水平：（1）精子浓度低于10×106/ml；（2）性功能障碍；（3）有其他提示内分泌疾病的临床表现。生殖激素测定应至少包括FSH和睾酮。如睾酮水平降低应复查，并进一步检测LH和催乳素。见表1。
3. 生殖系统超声检查：生殖系统检查中有可疑异常发现时可行相关的超声检查，包括前列腺、精囊腺、睾丸、附睾、阴囊内血流、精索等。
4. 其他检查：
（1）性高潮后尿液检查：适用于性高潮后无精液排出或精液量少于1 ml的患者（除外双侧输精管发育不全或有性腺功能减退的临床表现者），以确诊是否存在逆行射精。
（2）精浆抗精子抗体的测定：考虑是否存在免疫性不育，不作为独立的诊断指标。
（3）遗传学筛查：染色体核型分析及Y染色体微缺失检查适用于无精子症或严重少精子症患者、CFTR基因筛查适用于单侧或双侧输精管缺如的无精子症患者，Kal基因筛查适用于疑似Kallmann综合征的患者。
（4）下丘脑‐垂体区域的影像学检查：适用于高催乳素血症及促性腺激素分泌不足的患者。
（5）诊断性睾丸活检：适用于无精子症患者，以评估睾丸的生精功能、鉴别梗阻性与非梗阻性无精子症。
